| 本項目主要涉及長效藥物制劑的研究與開發(fā),，具體表現(xiàn)為PEG（聚乙二醇）修飾藥物和微球微囊化藥物。通過控制PEG修飾劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)（鏈的長短與結(jié)構(gòu),、末端基團等）來調(diào)節(jié)修飾后藥物的理化性質(zhì)和藥效,，通過對微球微囊粒徑、結(jié)構(gòu)的控制達到最佳的控釋效果,。所有項目都已達到制備規(guī)模,。 一、PEG化的復(fù)合干擾素臨床上干擾素已被用于治療多種病毒性疾病,，通過大腸桿菌表達的重組復(fù)合干擾素比天然干擾素活性更高,，是目前市售干擾素的10倍以上，尤其對治療丙肝療效顯著,。PEG化的復(fù)合干擾素半衰期比修飾前提高8倍以上,，具有長效性,，是新一代抗病毒藥物。二,、PEG化的人粒細胞集落刺激因子人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）臨床上主要用于治療腫瘤病人化療后的粒細胞減少癥,。本項目利用陽離子交換層析介質(zhì)一步純化了大腸桿菌表達的重組rhG-CSF，比活性達5.57×108U/mg,，純度大于98%。PEG化的人粒細胞集落刺激因子（PEG-G-CSF）在體內(nèi)的半衰期比修飾前提高8倍以上,，具有長效性,，能在體內(nèi)長效循環(huán)，是新一代抗粒細胞減少癥藥物,。三,、PEG化的促紅細胞生成素促紅細胞生成素（EPO）是由腎臟和肝臟分泌的一種激素樣物質(zhì)，可以使患腎病貧血的病人增加血流比溶度,，廣泛應(yīng)用于臨床,。在實際的使用中患者往往需要多次注射，帶來了很大的不便而且重復(fù)注射也會引起其他的不良反應(yīng),。我們用分子量為2萬,、3萬和4萬的修飾EPO，體內(nèi)半衰期比修飾前提高了8倍以上,。四,、PEG化的葡激酶葡激酶（SAK）具有高纖維蛋白特異性，可有效溶解血栓,。由于SAK為細菌來源,，在人體內(nèi)存在免疫反應(yīng)。此外,，循環(huán)半衰期短,，在實際的使用中患者往往需要多次注射。我們開發(fā)的分子量2萬的聚乙二醇（N末端定點修飾技術(shù),，已經(jīng)完成了批量制備PEG化的葡激酶,，消除了修飾前的免疫原性，體內(nèi)循環(huán)半衰期提高8倍以上,。五,、PEG化的胰高血糖素樣肽-1胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like peptide-1，GLP-1)是一種具有30個氨基酸的多肽,，可以促進胰島素分泌從而起到降低血糖的作用,。但是，GLP-1存在體內(nèi)循環(huán)半衰期短,、具有免疫原性和抗原性,、易被循環(huán)系統(tǒng)清除等問題,，這大大限制了其在臨床上的應(yīng)用。采用聚乙二醇（PEG）化學(xué)修飾的方法,，將血漿半衰期提高了8倍以上,。六、納微球疫苗以納微球為疫苗佐劑可以增強ACP細胞對抗原的攝取作用,，進而上調(diào)細胞因子如CD80/CD86表達,，大大增強細胞免疫效果。以HBsAg為疫苗的研究結(jié)果表明,，以納微球為佐劑的疫苗與傳統(tǒng)鋁佐劑相比,，細胞免疫效果提高了1倍多，體液免疫效果與鋁佐劑疫苗相近,，因此納微球疫苗佐劑將有利于以細胞免疫為主的慢性傳染病患者的治療,，如慢性乙肝患者等。七,、微囊化長效藥物當(dāng)前全世界已有近百種蛋白質(zhì)和多肽藥物上市,，幾千種處于研發(fā)狀態(tài)。但是蛋白質(zhì),、多肽藥物單獨給藥存在半衰期短,、藥代動力學(xué)性質(zhì)差、需要頻繁給藥等缺點,，這不僅給患者造成諸多不便,，也不能滿足日益增長的臨床應(yīng)用需求。而蛋白質(zhì),、多肽藥物的微球制劑,，不僅可以通過緩、控釋作用實現(xiàn)長效皮下注射制劑,，而且可以通過載體表面和粒徑的設(shè)計,，實現(xiàn)口服、黏膜給藥,、吸入等新劑型,，大大提高藥物的用藥效果。對胰島素的包埋結(jié)果表明,，單劑口服給藥后可以使Ⅰ型糖尿病鼠血糖降低至接近正常水平,，并維持此血糖水平達4天。八,、抗癌藥物納微載體化學(xué)療法是腫瘤治療的主要手段之一,，但目前大多數(shù)抗腫瘤藥物進行系統(tǒng)給藥時，缺乏對腫瘤的特異性，對正常細胞和組織也有極強的殺傷力,，造成毒副作用,，不僅給患者帶來痛苦，有時甚至危及生命,。而采用納微球為載體對抗腫瘤藥物進行包埋,，通過緩釋可延長藥物在腫瘤內(nèi)存留時間、減慢腫瘤生長,。同時,，由于腫瘤細胞有較強的吞噬能力，腫瘤組織血管的通透性也較大,，所以,，靜脈途徑給予的納米粒可在腫瘤內(nèi)輸送,，達到提高療效,、減少給藥劑量和毒性反應(yīng)的目的,。另外,，通過對納米粒子的修飾，可以增強其對腫瘤組織的特異性,，進一步增強對腫瘤組織,、腫瘤細胞、腫瘤基因的選擇性,，使其對正常組織的不良反應(yīng)降至最低,。以半乳糖殼聚糖為模板制備的抗腫瘤納米晶體，與原藥相比可以使腫瘤細胞殺傷效果提高2倍,。 |
