| ■本報(bào)記者 黃明明 實(shí)習(xí)生 蔚立早
在11月舉辦的“2012生命科學(xué)論壇”上,，來自清華大學(xué)化學(xué)系教授危巖課題組的副教授陶磊的匯報(bào)吸引了參會醫(yī)生們的目光：以殼聚糖（主要來源為蝦殼,、蟹殼等）為主要原料,，通過簡單材料合成,，制備出具有自愈能力的水凝膠,。
以高分子材料為研究方向的危巖課題組看似與生命科學(xué)領(lǐng)域并無直接關(guān)系,。而這一自愈性水凝膠原料價(jià)廉易得,、制備方法簡單、生物相容性好,，恰有望在靶向給藥,、可控釋放等方面發(fā)揮作用。
為何研究自愈性水凝膠
“科學(xué)研究要以人為本”,，報(bào)告PPT的最后有這么一行字,。這亦是危巖課題組多年的科研理念和夢想——組建強(qiáng)有力的團(tuán)隊(duì)，采用便宜的原材料,，運(yùn)用簡單的制備方法,，合成出有實(shí)際應(yīng)用前景的高分子材料。
為何選擇自愈性水凝膠作為研究課題呢？這要從傳統(tǒng)給藥方式所面臨的問題說起,。
目前,，進(jìn)行傳統(tǒng)靜脈藥物注射時(shí)，藥物進(jìn)入人體血液循環(huán)系統(tǒng)后,，需要經(jīng)過心臟,、肺、動脈等途徑達(dá)到病灶,，這一過程造成大量藥物流失,，給藥效率較低。同時(shí),，高濃度注射藥物時(shí),，藥物的副作用不可忽視。此外,，頻繁給藥也給病人增加了身體和經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān),。
危巖對《中國科學(xué)報(bào)》記者表示，課題組希望將自愈性水凝膠作為藥物載體,，注射到病灶部位,，注射過程中破碎的水凝膠迅速實(shí)現(xiàn)自修復(fù)，將藥物“固定”在預(yù)期部位,，再緩慢釋放,，達(dá)到治療目的，期望解決傳統(tǒng)靜脈給藥方法上的不足,。
“現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的自愈性水凝膠在實(shí)際應(yīng)用時(shí)存在一些瓶頸問題：選擇多肽,、蛋白、DNA片段等作為成膠元素,，成本比較昂貴,；有些膠不能在生理?xiàng)l件下實(shí)現(xiàn)自愈；生物安全性和生物相容性不太理想等,。”陶磊介紹說,。
課題組選擇殼聚糖作為主要原料來制備自愈性水凝膠，是基于以下原因：殼聚糖的主要來源是蝦殼,、蟹殼等,，來源廣泛，價(jià)格低廉,。另外,，殼聚糖能被生物體內(nèi)的多種酶降解成天然的代謝物，具有良好的生物安全性和生物相容性,，作為生物醫(yī)用材料使用時(shí)具有較大優(yōu)勢,。
小材料大驚喜
時(shí)間回溯到2010年11月,，一個遙遠(yuǎn)的設(shè)想此刻就真實(shí)地膠著在試管里。
博士生張亞玲做了一個簡單的實(shí)驗(yàn),，在室溫且無任何外加催化劑的條件下,，將殼聚糖溶液和兩端帶有苯甲醛基的功能化聚乙二醇溶液在試管里混合，不到1分鐘,，試管內(nèi)就形成了水凝膠,。
課題組在分析其分子結(jié)構(gòu)時(shí)，認(rèn)為該水凝膠體系是由動態(tài)化學(xué)鍵構(gòu)建的,，猜想該水凝膠可能具有自愈性,。為此，他們做了以下實(shí)驗(yàn)：將兩塊顏色不同的水凝膠粘在一起,，中間打個9mm的孔,。隨著時(shí)間的推移，水凝膠上的“傷口”逐漸縮小且顏色相互滲透,，2個小時(shí)后水凝膠完全愈合。
自愈性的殼聚糖水凝膠做出來了,！
這種自愈性水凝膠能在生理?xiàng)l件下實(shí)現(xiàn)自愈合嗎,？在生物刺激條件下具有響應(yīng)性嗎？否則它的臨床應(yīng)用只能是紙上談兵,。
為此,，課題組將水、維生素B6,、木瓜蛋白酶,、溶菌酶等分別與其結(jié)合，試圖找到殼聚糖水凝膠在不同生物刺激下的響應(yīng)規(guī)律,。
張亞玲把水溶性染料作為藥物模型加入水凝膠中,，記錄染料在不同生物刺激下的釋放速率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在加入維生素B6和木瓜蛋白酶的條件下,，水凝膠內(nèi)的藥物釋放速度明顯快于加入水或溶菌酶的對照組,。
課題組討論認(rèn)為，這一實(shí)驗(yàn)提供了兩個信息：一是藥物可以實(shí)現(xiàn)在生物刺激條件下的可控釋放,；二是溶菌酶在這個體系中對殼聚糖幾乎沒有降解作用,。
“溶菌酶是一種蛋白，所以我們想到可以將殼聚糖基水凝膠作為一種蛋白藥物的釋放載體,。”課題組成員介紹說,。
在記錄蛋白釋放數(shù)據(jù)時(shí)，研究人員驚喜地發(fā)現(xiàn)溶菌酶不僅能夠可控釋放,，而且釋放前后酶的活性幾乎不變,，這證明了這種水凝膠不僅僅能作為小分子藥物的釋放載體,，也能作為蛋白等生物大分子藥物的釋放載體。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)表于2011年6月的Biomacromolecules （美國《生物大分子》雜志）,，并成為年度熱讀文章之一,。
臨床可行性
有了這一成果，課題組進(jìn)而將目光轉(zhuǎn)向細(xì)胞治療,。
依舊是用殼聚糖的一個衍生物,，加上功能化的聚乙二醇，這次他們把細(xì)胞也帶上了,。細(xì)胞的生存條件更加苛刻,，它能夠在這種神奇的水凝膠中存活嗎？
實(shí)驗(yàn)結(jié)果再次令研究人員興奮不已,。博士生楊斌在室溫,、pH值7.0的溫和條件下把細(xì)胞、成膠元素相混合,，不到1分鐘,，包含著細(xì)胞的水凝膠就迅速形成了。在激光共聚焦顯微鏡下觀察3D水凝膠中的細(xì)胞存活情況,，楊斌發(fā)現(xiàn)只有極少量的死亡細(xì)胞,。實(shí)驗(yàn)開始后24小時(shí)和72小時(shí)的觀察結(jié)果顯示，細(xì)胞在水凝膠內(nèi)存活良好,，死亡細(xì)胞數(shù)量沒有明顯增加,。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明這種水凝膠的生物相容性良好，有可能成為細(xì)胞治療的新載體,。實(shí)驗(yàn)結(jié)果已發(fā)表于2012年P(guān)olymer Chemistry（英國《高分子化學(xué)》雜志）,。
接著，還有個更有趣的實(shí)驗(yàn)——讓水凝膠動起來,！
他們?yōu)樗z加入了磁性,，賦予了這種殼聚糖基自愈性水凝膠行為的可控性。
制備方法依舊非常簡單：在殼聚糖溶液中加入生物相容性良好的四氧化三鐵納米顆粒,，再加上功能化的聚乙二醇,。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，這種磁性水凝膠宛如一只“軟體章魚”,！在外部磁場的驅(qū)動下,，它能夠通過改變自身形狀，移動通過狹窄的空隙,。據(jù)了解,，制備出同時(shí)具有磁性和自愈性的水凝膠尚屬首例。
“這是否意味著它是一種潛在的智能藥物載體呢,？”危巖課題組設(shè)想著,。
讓夢發(fā)生
目前,，危巖課題組正將這一研究方向繼續(xù)延伸：一是將更多功能元素融入到水凝膠體系，制備出更多新材料,；二是將他們的水凝膠材料作為藥物載體,，展開活體實(shí)驗(yàn)。
“我們希望做出來的東西簡單,、便宜而且有用,，這種多功能水凝膠或許已經(jīng)接近我們的夢想。”陶磊表示,。
記者獲悉,，最近課題組在他們的水凝膠體系里添加了生物惰性的二氧化硅，獲得了具有多級孔結(jié)構(gòu)的有機(jī)—無機(jī)雜化材料,，這一材料在進(jìn)行血細(xì)胞吸附實(shí)驗(yàn)時(shí)表現(xiàn)良好,，是一種潛在的止血材料。實(shí)驗(yàn)結(jié)果已發(fā)表于2012年Advanced Healthcare Materials （德國《高等健康醫(yī)學(xué)材料》雜志）,，并已申報(bào)專利,。
下一步，若想讓這種自愈性水凝膠真正從實(shí)驗(yàn)室走向臨床,，或許還有很多未知因素和待解決的問題,，課題組正在和臨床醫(yī)生開展交流與合作。
或許未來的某一天,，這種殼聚糖基水凝膠真的能夠帶著細(xì)胞或藥物被直接注射到病灶附近,，再通過外部磁場的作用,，像“章魚”一樣準(zhǔn)確“游”到病灶部位,，并將藥物固定于此，根據(jù)材料配比和生物刺激環(huán)境可控釋放出藥物,。
這聽起來像天方夜譚,，但課題組正用他們的努力，讓夢發(fā)生,。
《中國科學(xué)報(bào)》 (2012-12-04 第5版 生物周刊)
|
